Сегидрин 60мг. №50

Сегидрин

позволяет улучшить «качество жизни»

 онкологических больных:

•          снижает или полностью купирует болевой синдром, вплоть до отказа от наркотических обезболивающих препаратов;

•          снижает лихорадку, иногда до полной нормализации температуры;

•          уменьшает или полностью избавляет от кровохарканья, дыхательной недостаточности и отеков;

•          нормализует лабораторные показатели;

•          повышает аппетит и уменьшает проявления интенсивной потери веса;

•          значительно улучшает общее самочувствие, повышает двигательную активность, улучшает настроение больного со снижением критической оценки своего состояния.

СЕГИДРИН

Препарат для лечения онкологических больных

Регистрационный номер № UA/1228/01/01

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА. Средства, которые применяются для лечения онкологических заболеваний.

ДЕЙСТВУЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО. Сегидрин (гидразина сульфат) - 0.06 г. Вспомогательные вещества: кальция фосфат двухзамещенный, поливинилпиролидон, магния стеарат, кремния двуокись, диметикон, тальк, полиметакрилат, полиэтиленгликоль 600, оксид железа красный (Е 172), тиана двуокись.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. ФАРМАКОДИНАМИКА

Сегидрин имеет многогранный механизм действия, за счет которого реализуются симптоматические и клинические эффекты. Сегидрин оказывает выраженное симптоматическое действие. Это действие заключается в нормализации лабораторных показателей, снижении лихорадки, иногда до полной нормализации температуры, уменьшении или исчезновении кровохарканья, дыхательной недостаточности, отеков, уменьшении или ликвидации слабости, улучшении общего самочувствия, повышении двигательной активности, появлении аппетита, снижении или даже полном купировании болей, вплоть до отказа от наркотиков.

Препарат обладает своеобразным психостимулирующим действием, вызывая улучшение настроения больного со снижением критической оценки своего состояния. В целом Сегидрин позволяет улучшить «качество жизни» и продлить ее, что является нередко основным в его действии.

Существенную роль в механизме действия Сегидрина играет антимоноаминооксидазная активность гидразина сульфата. Именно ингибицией МАО объясняются анксиолитический (антидепрессивный) эффект Сегидрина с активацией адреналина, серотонина, допамина и других медиаторов. Известно, что ингибиторы МАО обладают противоопухолевым эффектом, обусловленным накоплением биогенных аминов.

Сегидрин блокирует фермент фосфоэнолпируват карбоксикиназу, в результате чего подавляется глюконеогенез за счет резкого уменьшения ресинтеза в печени глюкозы из молочной кислоты, образующейся в опухоли в результате гликолиза. Онкологические больные обычно испытывают сильное истощение, быструю потерю веса и аппетита. Эти явления вызываются нарушениями углеводного обмена. Известно, что глюкоза в клетках сначала трансформируется в молочную кислоту. В дальнейшем молочная кислота через ряд стадий превращается в углекислоту. Оказалось, что в раковых клетках метаболизм молочной кислоты прекращается. Более того, происходит обратное превращение молочной кислоты в глюкозу. Углеводный обмен - основной источник энергии клетки. Если глюкоза не метаболизирует должным образом, организм, чтобы получать энергию, начинает расщеплять жиры и другие вещества, в том числе составляющие мышечную ткань. В результате и развиваются слабость и потеря веса. Раковые больные обычно умирают не от опухолей, а от пневмонии, инфекции и других болезней, то есть последствий истощения, ослабляющих сопротивляемость организма. Использование Сегидрина дает основание ожидать определенный противоопухолевый эффект у больных со злокачественными опухолями, т.к. лишает опухоль энергетического источника роста, а также предотвращает кахексию.

Сегидрин снижает митотическую активность в ткани опухоли и повреждает митотический аппарат опухолевых клеток. Так, было показано, что Сегидрин вызывает значительное снижение митотической активности в ткани карциносаркомы Уокер при введении в дозе 60 мг/кг х 10: митотический индекс снижается с 18,2% до 9%. Уменьшение числа делящихся клеток происходит в основном за счет снижения количества профаз (9,3% в опыте против 29,9% в контроле). Это дает основание полагать, что Сегидрин действует на интерфазные опухолевые клетки, замедляя их прохождение по клеточному циклу. Препарат способен также повреждать митотический аппарат опухолевых клеток, о чем свидетельствует появление значительного количества патологических фигур митоза (27,6% в опыте против 5,7% в контроле).

Следует учесть также, что Сегидрин воздействует на обмен витамина В6, который является коферментом фосфопиридоксалевых ферментов. В результате этого можно ожидать снижения в организме под влиянием Сегидрина окислительно-восстановительных процессов за счет В6- гиповитаминоза.

Сегидрин обладает свойством ингибировать метаболизм ксенобиотиков. Это свойство открывает широкие перспективы комбинирования Сегидрина с противоопухолевыми препаратами и иными биологически активными и неактивными соединениями. Именно с ним может быть связан эффект усиления противоопухолевого действия и даже его возникновения в случае штаммов устойчивых опухолей при предварительном введении Сегидрина с последующим воздействием противоопухолевых препаратов в условиях эксперимента.

Экспериментально установлено также противовоспалительное действие Сегидрина. На агаровой и декстрановой модели асептического воспаления препарат в дозе 50 мг/кг значительно уменьшает экссудацию. Влияние Сегидрина на декстрановое воспаление указывает на способность препарата повышать устойчивость мембран тучных клеток, вследствие чего выход медиаторов воспаления уменьшается.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Содержание препарата в крови больных людей достигает максимума через 2 часа после приема 60 мг (1 таблетка); через сутки в сыворотке еще определяются его небольшие количества. При отборе крови через 9 часов после окончания 30- дневного курса лечения у разных пациентов обнаруживается от 0 до 89 нг/мл Сегидрина.

Изучение фармакокинетики Сегидрина было выполнено также на беспородных интактных крысах и животных с саркомой 45. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта; очищение от него крови заканчивается к 25-28-му часу после внутрижелудочного введения в дозе 100 мг/кг.

Максимальная концентрация в крови интактных животных наступает примерно через 50 минут после введения, у опухоленосителей (саркома 45) - через 3 часа.

Зарегистрировано повышенное в 3-5 раз накопление вещества в печени, почках и легких по сравнению с кровью, но не в опухоли; очищение интактных органов здоровых животных и опухоленосителей заканчивается к концу 4-х суток. Выведение с мочой у здоровых животных продолжается до 3 суток и составляет примерно 50% от введенного количества; у опухоленосителей выведение заканчивается между первыми и вторыми сутками, причем выводится только 25% препарата. Объем распределения у интактных крыс составляет 14 мл, при наличии опухоли - 29,4 мл. Опухоленосители склонны к кумуляции Сегидрина.

Сегидрин в организме окисляется, а его неразрушенная часть выделяется с мочой, частично в ацетилированной форме (у крыс и кроликов).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Сегидрин применяют у больных при местно-распространенных и диссеминированных формах злокачественных новообразований различных локализаций, обычно в случаях далеко зашедших процессов, при рецидивах и метастазах.

Благодаря отсутствию какого-либо существенного побочного токсического действия, Сегидрин может применяться при исчерпанных

возможностях других видов специфического лечения (хирургического, лучевого, химио- и гормонотерапии) у больных в претерминальной фазе заболевания на фоне лейкопении, тромбоцитопении и других осложнений — в качестве паллиативного и симптоматического средства.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клинические исследования Сегидрина были проведены в 5 клиниках:

1.            Московский Институт онкологии им. П. А. Герцена;

2.            Институт радиологии и онкологии в Вильнюсе;

3.            Ростовский НИИ онкологии;

4.            Киевский Институт проблем онкологии им. Р. Е. Кавецкого;

5.            НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова в Санкт-Петербурге.

Лечению подверглось 740 больных в возрасте от 16 до 72 лет с распространенными формами солидных злокачественных опухолей, в том числе с рецидивами и метастазами, злокачественными лимфомами в генерализованных стадиях и рецидивами десмоидов, подлежащих только симптоматической терапии, у которых до этого были исчерпаны все способы специфического лечения, а также 52 больных с первичными опухолями головного мозга.

Наибольшие по численности группы составили больные с диссеминированными формами рака легкого (200 человек), желудка (138), молочной железы (66), рецидивами лимфогранулематоза (63), меланомами кожи (31 человек). Подавляющее большинство больных ранее подвергались различным видам специального лечения (оперативного, лучевого, цитостатического, гормонального), возможности которого к моменту назначения Сегидрина оказались исчерпанными. При лечении Сегидрином соблюдали общие правила исследования новых противоопухолевых препаратов. С целью исключения влияния предыдущих этапов терапии лечение Сегидрином предпринималось не ранее, чем через 1,5 месяца после его окончания и на фоне явного прогрессирования процесса. Сегидрин назначали внутрь в таблетках, содержащих 60 мг препарата и покрытых кишечно-растворимой оболочкой, 3 раза в день с продолжительностью курса от 30 до 45 дней. Повторные курсы в случае стабилизации процесса назначались в том же режиме с интервалами от 2 до 6 недель. Число повторных курсов обычно составляло 2-3, но в отдельных случаях достигало 10, 20, до 38 (при нейробластоме).

Оценка противоопухолевого эффекта Сегидрина проводилась по окончании курса лечения, т. е. не ранее 30-45 дней от его начала. Объективный эффект оценивали по балльной системе (согласно

рекомендации онкологического научного центра АМН): «3» - регресс очагов поражения более чем на 50% с продолжительностью эффекта не менее 1,5 месяцев; «2» - регресс опухоли на 25-50% не менее чем на 1 месяц; «1» - уменьшение опухоли менее чем на 25% на срок до 1 месяца, «0» - отсутствие объективного эффекта. Симптоматическое действие препарата оценивали как «выраженное», «умеренное», «отсутствие эффекта».

Объективный эффект с частичной регрессией опухоли зарегистрирован в 10,8% случаев, с учетом стабилизации процесса на 1,5-2 месяца - в 40%.

Сегидрин обладал также симптоматическим действием, которое в разной степени выраженности наблюдали в данном многоцентровом исследовании у 46,6% больных. Симптоматическое действие Сегидрина проявлялось в виде следующих симптомов:

•             снижение лихорадки, иногда до полной нормализации температуры,

•             уменьшение или исчезновение кровохарканья, дыхательной недостаточности и часто отеков,

•             нормализация лабораторных показателей,

•             значительное улучшение общего самочувствия,

•             появление аппетита,

•             «прилив сил», уменьшение или ликвидация слабости,

•             снижение и даже полное купирование болей.

В ряде случаев анальгетический эффект Сегидрина позволил отказаться от наркотиков, даже, к примеру, при таком трудно поддающемся специфическому и симптоматическому лечению заболеванию, как рак поджелудочной железы в далеко зашедшей стадии. Подобный анальгезирующий эффект Сегидрина, наступавший обычно на 2-3 неделе лечения, оказался особенно выраженным при метастазах рака бронха в кости (позвоночник, ребра, таз). У некоторых больных с метастазами опухоли этой локализации с помощью Сегидрина удавалось достичь такого уменьшения болей, что они оказывались в состоянии удовлетворительной активности, вплоть до самообслуживания и прогулок. Указанный эффект мог сохраняться до 2 месяцев даже на фоне прогрессирования процесса в виде увеличения костных метастазов, установленного рентгенологически. Подобный эффект наблюдался и при метастазах в кости рака молочной железы, но в более редких случаях и с меньшей выраженностью.

По данным другого исследования снижение боли, регистрируемое по уменьшению потребности в анальгетиках, отмечалось у 36% больных, улучшение аппетита с регистрацией остановки потери веса или прибавкой веса - в 81% случаев.

К числу характерных проявлений симптоматического эффекта Сегидрина относилось также своеобразное психостимулирующее действие. Уже на 2-3

неделе приема Сегидрина у значительной части больных наступало улучшение настроения со снижением критической оценки своего состояния, вплоть до переоценки возможности двигательной активности. Подобное влияние Сегидрина могло сохраняться и при прогрессировании опухоли. Даже в случаях, когда полностью отсутствовал какой-либо объективный эффект препарата, подобное его действие сохранялось длительно. В некоторых наблюдениях (в частности - при раке желудка IV стадии с метастазами в печень и поджелудочную железу с нарастающей кахексией) больные проявляли видимую активность, выражая желание вернуться к выполнению служебных обязанностей, и были далеки от реальной оценки своего состояния. Общая частота описанных позитивных симптоматических эффектов составила у больных при лимфогранулематозе 37%, раке молочной железы - 53%, раке желудка - 44%, раке гортани - 57%, нейробластоме - 71%, десмоидах - 90% .

Уникальны результаты лечения Сегидрином опухолей головного мозга, в том числе и доброкачественных.

Сегидрин был применен при первичных опухолях головного мозга в качестве средства предупреждения продолженного роста после паллиативных хирургических вмешательств и для лечения в неоперабельных случаях при исчерпанных других возможностях терапии у 52 больных в возрасте от 6 до 62 лет. Клинические исследования были выполнены в нейрохирургическом отделении клиники НИИ экспериментальной медицины (Санкт-Петербург), Нейрохирургическом институте им. А. Л. Поленова (Санкт- Петербург), нейрохирургическом отделении Мариинской больницы (Санкт- Петербург) и в Вильнюсском институте онкологии. В основном это были больные злокачественными опухолями (46 из 52), которые отличались крайне быстрым темпом рецидивирования даже при видимой радикальности оперативного вмешательства. Обычный срок жизни таких больных со дня установления диагноза (краниотомии) не превышает 6 месяцев. Частичное удаление опухоли до начала лечения Сегидрином было осуществлено у 38 больных со злокачественной глиобластомой, спонгиобластомой и недифференцированной астроцитомой. Во всех случаях имела место выраженная симптоматика продолженного роста опухолей в виде токсических и неврологических нарушений (признаков повышения внутричерепного давления, эпилептических припадков, головных болей, сенсорных и моторных расстройств др.). Такая же симптоматика наблюдалась при рецидивах у 5 из 6 ранее оперированных больных, имевших доброкачественные опухоли.

В качестве критерия эффективности лечения по рекомендации II Всесоюзного съезда нейрохирургов использовали продолжительность жизни

больных. По этому критерию все методы лечения больных со злокачественными опухолями (глиомами), продлевающие срок жизни сверх

6 месяцев после установления диагноза (краниотомии), следует рассматривать как эффективные. Дополнительно учитывали ход реабилитации больных и длительность безрецидивного периода после удаления опухоли.

Таблица 1. Лечебный эффект Сегидрина при злокачественных и доброкачественных опухолях головного мозга

Тип опухоли	Число больных	Из них
Регрессия общемозговой и очаговой неврологической симптоматики	Без динамики или с прогрессирова нием
Полная	Частичная
Глиобластома	38	24	3	11
Дедифференцирова иная астроцитома	4	2	1	1
Злокачественная менингиома	4	2	1	1
Астроцитома	3	3
Эпендимома	1	1
Менингиома	1			1
Невринома (гигантская) слухового нерва	1	1
Всего больных	52	33	5	14
	100%	63,5%	9,6%.	26,9%

Выраженный лечебный эффект для всей группы больных с опухолями мозга оказался весьма высоким (63,5%) и в совокупности с частичной регрессией общемозговой и очаговой неврологической симптоматики составлял 73,1%. При злокачественных опухолях (46 человек) аналогичные показатели составили соответственно 60,8% и 71,7%.

Применение Сегидрина у 38 больных с глиобластомами привело, по меньшей мере, к стабилизации и регрессии новообразования у 27 человек

(71%),   сопровождавшимся значительным субъективным улучшением и положительной динамикой общемозговой и очаговой симптоматики: наблюдалось уменьшение головных болей, диспепсических явлений и частичное восстановленле соответствующих функций черепно-мозговых нервов, моторики и чувствительности. Срок жизни в указанной группе больных колебался в пределах от 9 дс 16 месяцев и составил в среднем 13,0 + 0,6 месяцев, т. е. оказался в 2 раза большим, чем после обычного хирургического вмешательства. Из этих 27 больных 8 (30%) оставались живы свыше 19 месяцев (в том числе один - более 30 месяцев).

Из 4 больных с анапластическими астроцитомами лечебный эффект наблюдали у 2 на протяжении 5-6 месяцев. В одном случае при продолженном росте опухоли, зарегистрированном через 8 месяцев после операции и курса лучевой терапии, в результате лечения Сегидрином отмечена регрессия психоневрологической симптоматики на срок 5 месяцев. Еще более отчетливый и продолжительный терапевтический эффект Сегидрина был получен при злокачественных менингиомах: из 3 больных в одном случае после двух курсов Сегидрина регрессия симптомов отмечалась на протяжении 11 месяцев и в другом - при продолженном росте опухоли, несмотря на операцию, лучевую и химиотерапию - в течение 18 месяцев (5 курсов Сегидрина). В группе из 6 больных с доброкачественными опухолями положительный, продолжающийся 5 лет, клинический и реабилитационный эффект отмечен в 5 случаях в результате 8 курсов Сегидрина, проведенных с интервалами от 5 до 7 месяцев (у больного с эпендимомой дна IV желудочка в результате лечения Сегидрином, начатого на фоне возникшего через 11 лет после операции и 4 курсов лучевой терапии прогрессирования опухоли, отмечался клинический и полный реабилитационный эффект).

Начальные признаки перечисленных выше лечебных эффектов обычно становились заметными уже на 2-й неделе приема Сегидрина, когда выявлялось четко выраженное улучшение общего состояния с той или иной степенью регресса симптоматики.

Ни в одном из наблюдений не зарегистрировано миелодепрессивного действия. В ряде случаев клиническим обследованием, ЭКГ и лабораторными тестами в динамике не установлено нарушений функций печени, почек, сердечно¬сосудистой системы и эндокринных органов. Практически отсутствовали диспепсические явления (лишь у 5% наблюдалась тошнота при первых приемах Сегидрина).

С этой точки зрения Сегидрин может рассматриваться как наиболее безопасное средство лечения доброкачественных и отличающихся крайне плохим прогнозом злокачественных опухолей мозга. Сегидрин целесообразно использовать в неоперабельных случаях и для адъювантной химиотерапии после паллиативных и радикальных операций с целью продления и улучшения качества жизни больных.

Как показывает практика, токсические эффекты химиотерапевтических препаратов могут утяжелить и без того тяжелое состояние больных, угнетая защитные силы организма и нарушая его адаптивные возможности. Немаловажной задачей ведения больных со злокачественными опухолями головного мозга является необходимость облегчения их страданий, задача, которая при ведении больных со злокачественными новообразованиями других локализаций, решается назначением наркотических анальгетиков. По целому ряду причин подобный подход к лечению больных с неоплазмами головного мозга в терминальном периоде заболевания не может быть применен, т. к. наркотические анальгетики угнетают функции ствола головного мозга, которые и без того находятся в состоянии субкомпесации под влиянием гипертензионно- дислокационных нарушений. Следует обратить особое внимание на сравнительно короткие сроки пребывания больных на хирургической койке, несмотря на их изначально тяжелое состояние, и в связи с этим подчеркнуть еще одно достоинство Сегидрина - его назначение, способствуя более быстрой компенсации состояния больных в послеоперационном периоде, позволяет сократить длительность пребывания в стационаре этих больных.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ

Обычная схема применения Сегидрина для взрослых заключается в приеме внутрь трех таблеток в день (по 1 таблетке 3 раза в день, предпочтительно между приемами пищи). При достаточно редкой плохой переносимости (диспепсические явления) суточная доза может быть снижена до 2-х таблеток в день. Курс состоит, как правило, из приема 100 таблеток, в связи с чем, его продолжительность составляет около 40 дней. Повторные аналогичные курсы проводятся после 2-3 недельных интервалов. Лечение Сегидрином можно проводить многократно, причем интервалы между курсами целесообразно постепенно увеличивать до 1-2 и более месяцев. Количество курсов принципиально не ограничивается и может доходить до 10 и более.

Эффект лечения обычно наблюдается во второй половине первого курса, а иногда - после настойчиво проводимых двух курсов.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Возможны диспептические явления (тошнота, рвота, отрыжка), быстро проходящие при снижении дозы или кратковременном (двух-трехдневном) перерыве в лечении.

Мелкие осложнения - бессонница, общее возбуждение, нередко выраженные

и преходящие явления полиневрита.

КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Сегидрин при его одновременном применении с митоцином С для лечения солидной лейкемии L1210 в эксперименте усиливал его противоопухолевое действие. Достаточно подробно этот эффект изучен на карциносаркоме Уокер при комбинировании Сегидрина с митомицином С, метотрексатом или блеомицином. Одновременное введение каждого из указанных препаратов с Сегидрином приводило к усилению эффекта, которое можно было рассматривать как аддитивное и даже потенцирующее.

Отмечено значительное увеличение противоопухолевого действия тиодипина, а также тиофосфамида в комбинации с Сегидрином. Эффект комбинации носил потенцирующий характер. Существенно также, что применение Сегидрина в сочетании с тиофосфамидом позволяло получить выраженный противоопухолевый эффект на опухолевых штаммах, практически нечувствительных к воздействию алкилирующих препаратов (лимфосаркома Плисса, саркома 180). При этом не отмечалось увеличения токсичности.

Позже было показано потенцирующее действие предварительно введенного Сегидрина на эффект метотрексата, винбластина, 5-фторурацила и 6- меркаптопурина. Вместе с тем противоопухолевое действие циклофосфана в этих условиях ингибировалось. Играет роль также последовательность введения препаратов:                наименьший эффект или его отсутствие отмечалось при одновременном введении Сегидрина с 6- меркаптопурином и 5-фторурацилом; предварительное или последующее введение приводило к увеличению эффекта.

Таким образом, в эксперименте было показано, что Сегидрин при его комбинировании со многими известными противоопухолевыми препаратами потенцирует их эффект, позволяет добиться снижения побочных действий этих препаратов и даже достичь лечебного эффекта на тех опухолях, лечение которых одним препаратом или одним Сегидрином безрезультатно. Прием Сегидрина при этом целесообразен за 30-60 минут до введения комбинируемого с ним препарата.

В контролируемом исследовании с плацебо у 65 больных с немелкоклеточной карциномой легких, находящихся в удовлетворительном состоянии, показано положительное действие комбинированной терапии Сегидрина с цисплатином, винбластином и блеомицином по сравнению с лечением одними цитостатиками. В группе с  Сегидрином было более благоприятным состояние углеводного обмена, поддерживался оптимальный уровень альбумина в крови, отмечено более высокое качество жизни, в 1,5 раза (по сравнению с контрольной группой) увеличивалась ее продолжительность.

 

 

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Индивидуальная непереносимость. Абсолютных противопоказаний к применению Сегидрина не имеется.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Препарат с осторожностью и под наблюдением врача назначают больным с выраженными нарушениями функции печени и почек. Возможно применение Сегидрина при желтухе, вызванной метастазами в печень (в особенности обтурационной).

В период лечения противопоказано употребление всех видов, алкоголя и прием снотворных из группы барбитуратов (фенобарбитал, нембутал) вследствие резкого возрастания токсичного действия этих веществ.

ФОРМА ВЫПУСКА

Таблетка, содержащая 60 мг гидразина сульфата, с кишечнорастворимым покрытием в контурных ячейковых упаковках в картонной коробке (10x5) или 50 таблеток в полимерных банках в картонной коробке.

СРОК ГОДНОСТИ 3 года. ПРЕДПРИЯТИЕ-ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

ЗАО «Фармсинтез», 197198, Санкт-Петербург,

Кронверкский пр., 71/46.

Тел. (812) 329-8083 (812) 329- 8084 Факс (812) 329-8089

www.pharmsynthez.com

ЛИТЕРАТУРА

1.             Балицкий К. П., Векслер И. Г., Винницкий В. Б., Рябуха В. Н. Применение нейротропных препаратов в комплексной терапии экспериментальных опухолей // Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. Часть 2. - Черниголовка, 1980. - С. 145-147.

2.             Векслер И. Г. Психотропные средства и их роль в комбинированной лекарственной терапии злокачественных новообразований // Экспер. онкол. - 1983. - №5. - С. 14-20.

3.             Driscoll J. S., Melnik N. R., Quin F. R. et al. Psychotropic drugs as potential antitumor agents: a selective screening study // Cancer Treat. Rep. - 1976. - Vol. 62. - P. 45-74.

4.             Gold J. Method of treating cancerous cachexia in humans with hydrazine sulfate. US Patent No. 4110437 (1978).

5.             Gold J. Hydrazine sulfate and cancer cachexia // Nutr. Cancer. -1979. - Vol. 1. - P. 4-9.

6.             Филов В. А., Стуков A. H., Бланк М. А., Нейштадт Э. Л. Экспериментальные данные о токсическом действии гидразинсульфата на организм и опухоль// Фармакол. и токсикол. - 1978. - N92. - С. 203-205.

7.             Filov V. A. On the mechanism of action of sigidrin // The II Baltic Meet. On Pharmacol, and Clin. Pharmacol. Abstracts. - Tartu, 1990. - P. 34.

8.             Филов В. А., Данова Л. А., Гершанович М. Л. и др. Гидразинсульфат: экспериментальные и клинические данные, механизмы действия // Лекарственная терапия опухолей в эксперименте и клинике. - Л., 1983. - С. 91-139.

9.             Третьяков А. В., Филов В. А. О механизме усиления действия противоопухолевых веществ гидразинсульфатом // Вопр. онкол. - 1977. - №5. - С. 94-98.

10.           Чистяков В. В., Анисимова О. С., Лосев Г. А. и др. Гидразинсульфат - ингибитор окислительного десульфирования тиофосфамида и тиодипина // Хим.-фарм. журн. -1989. - №11. - С. 1291-1294.

11.           Филов В. А., Третьяков А. В., Стуков А. Н., Ивин Б. А. О возможности использования модифицирующего действия сегидрина в онкологии // Актуал. пробл. лекарственной токсикологии. Часть 3.-М., 1990.-С. 325.

12.           Работников Ю. М., Попова Н. И., Ушакова В. П. О противовоспалительных свойствах гидразинсульфата // Биол. действие продуктов органич. синтеза и природных соединений. - Пермь, 1978. - С. 20-22.

13.           Филов В. А., Данова Л. А., Гершанович М. Л. и др. Результаты клинического изучения препарата гидразинсульфат// Вопр. онкол. -1990. - №6. - С. 721-726.

14.           Gershanovich М. L., Danova L A., Ivin В. A., Filov V. A. Results of clinical study of antitumor action of hydrazine sulfate // Nutr. Cancer. -1981. - Vol. 3. - P. 7-12.

15.           Филов В. А., Данова Л. А., Ивин Б. А. и др. Способ лечения первичных опухолей головного мозга // Авт. свид. СССР № 1 561 258, 1990.

16.           Gold J. Use of hydrazine sulfate in terminal and preterminal cancer patients: results of investigational new drug study in 84 evaluable patients // Oncology. -1975. - Vol. 32. - P. 1-10.

17.           Филов В. А., Гершанович М. Л., Ивин Б. А., Данова Л. А. и др. Лечение первичных опухолей головного мозга сегидрином // Вопр. онкол. 1994. - № 40 (7-12). - С. 332-336.

18.           Gold J. Enhancement by hydrazine sulfate of antitumor effectiveness of cytoxan, mitomycin C, methotrexate and bleomycin, in Walker 256 carcinosarcoma in rats // Oncology. -1975. - Vol. 31. - P. 44-53.

19.           Филов В. А., Третьяков А. В., Стуков A. H., Ивин Б. А. Модификация противоопухолевого действия препаратом гидразинсульфат // Актуал. пробл. экспериментал. Химиотерапии опухолей. Часть 2. - Черниголовка, 1987. - С. 188-191.

20.           Chlebowski R. Т., Bulcavage Lv Grosvenor M. et al. Hydrazine sulfate influence on nutritional status and survival in non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. -1990. - Vol. 8. - P. 9-15.

21.           Полькина P. И., Туманова С. В., Мюллер Н. Р., Филов В. А. Поиск соединений с противоопухолевой активностью среди производных гидразина //Деп. в ВИНИТИ (N2176-80 Деп., 1980).

22.           Данова Л. А., Кондратьев В. Б., Гершанович М. Л., Филов В. А. Результаты применения гидразинсульфата при лимфогранулематозе //Тер. арх. - 1977. - №8. - С. 45-47.

23.           Сейц И. Ф., Гершанович М. П., Филов В. А. и др. Экспериментальные и клинические данные о противоопухолевом действии гидразинсульфата // Вопр. онкол. -1975. - №1. - С. 45-52.

24.           Gershanovich М. L., Danova L. A., Kondratyev V. В. et al. Clinical data on the antitumor activity of hydrazine sulfate // Cancer Treat. Rep. -1976. - Vol. 60. - P. 933-935.

25.           Lerner H. J., Regelson W. Clinical trial of hydrazine sulfate in solid tumors // Cancer Treat. Repts. - 1976. - Vol. 60. - P. 959-960.

26.           Ochoa М., Wittes R. E., Krakoff I. H. Trial of hydrazine sulfate in patients with cancer // Cancer Chemother. Repts. - 1975, Part 1. - Vol. 59. - P. 1151-1154.

27.           Spremulli E., Wampler G. L, regelson W. Clinical study of hydrazine sulfate in advanced cancer patients // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1979. - Vol. 3. - P. 121-124.

28.           Weitzel G., Schneider F., Fretzdorf A. et al. Untersuchungen zum cytostatistischen Wirkungsmechanismus der Methylhydrazine. II // Z. Physiol. Chem. - 1967. - Bd. 348. - S. 433-442.

29.           Gold J. Hydrazine sulfate in the treatment of cancer // Cancer Treat. Repts. - 1976. - Vol. 60. - P. 964-965.

30.           Strum S. B., Bierman H. R., Tjompson R. Hudrazine sulfate in patients with neoplasia // Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. and Amer. Soc. Clin. Oncol. - 1975. - Vol. 16. - P. 243.

31.           Gold J. Cancer cachexia and gluconeogenesis. Ann. N. Y. Acad. Sci. -1974. - 230. - P. 103-110.

32.           Gold. J. Inhibition of gluconeogenesis at the phosphoenolpyruvate carboxykinase and pyruvate carboxylase reactions, as a means of cancer chemotherapy. Oncology. -1974. - Vol. 29. - P. 74-89.

33.           Chlebowski R. Т., Bulcavage L., Grosvenor M. et al. Hydrazine sulfate in cancer patients with weight loss // Cancer. -1987. Vol. 59. - P. 406-410.

34.           Gold J. Anabolic profiles in late-stage cancer patients responsive to hydrazine sulfate // Nutr. Cancer. - 1981.-Vol. 3.-P. 13-19.

35.           Chlebowski R. Т., Herber D., Richardson B., Block J. B. Influence of hydrazine sulfate on abnormal carbohydrate metabolism in cancer patients with weight loss // Cancer Res. -1984. - Vol. 44. - P. 857861.

36.           Данова Л. А., Гершанович М. П., Филов В. А. и др. Изучение побочных эффектов гидразинсульфата // Вопросы радиобиологии и биологического действия цитостатических препаратов. - Томск, 1977. - Т. 8. - С. 192-193.

37.           Филов В. А., Попов Б. В., Безель В. С. Фармакокинетика гидразинсульфата у интактных и опухолевых крыс // Фармакол. и токсикол. - 1982. - №4. - С. 78-81.

38.           Гребенник Л. И. Сравнительное изучение обмена гидразида изоникотиновой кислоты и гидразина в организме некоторых животных // Вопр. мед. химии. - 1967. - Вып. 4. - С. 359-363.

39.           Gold J. Incompatibility of hydrazine sulfate and pentobarbital in the treatment of tumor bearing animals // Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. - 1977. - Vol. 18. - P. 250.

40.           Третьяков A. Bv Филов В. А., Рязанов E. М., Тарков А. В. Экспериментальные данные к обоснованию противоопухолевого действия гидразинсульфата // Вопр. онкол. - 1979. - №6. - С. 100-103